Piper Parajo et Sloane MacBrute sont deux filles de 13 ans aux vies très différentes mais aux secrets très similaires. À l'école, Piper est jolie et populaire, optimiste et toujours prête à aider ses amis, tandis que Sloane est une prêteuse, intelligente et sarcastique mais sans amis et sans intérêt à en avoir. En dehors de la salle de classe, Piper est forte, vraiment forte, comme si elle arrachait les portières d'une voiture. Elle aspire à devenir une super-héroïne et essaie d'utiliser ses pouvoirs pour faire le bien, même si elle a tendance à laisser un énorme désordre dans son sillage. Sloane, quant à elle, est intelligente, comme un génie maléfique, et afin de subvenir aux besoins de sa mère, elle met cette intelligence à profit pour son méchant grand-père.
Lorsqu'une mission visant à voler un appareil technologique expérimental met les deux filles face à face, l'appareil étincelle et les filles changent de corps ! Maintenant, ils doivent vivre à la place de l'autre alors qu'ils trouvent un moyen de revenir en arrière.